6 Temmuz 1952'de Girne'de doğdu. İlk ve orta öğrenimini Kıbrıs'ta tamamladı. 1977 yılında Ankara'da Ortadoğu Teknik Üniversitesi Elektrik Mühendisliği Bölümü'nden yüksek lisans alarak mezun oldu. Doğu Akdeniz Üniversitesi Uluslararası İlişkiler Bölümü'nde yüksek lisansını ise, 2004 yılında tamamladı.
Türkiye'de yüksek öğrenim gördüğü sürece Kıbrıslı Türk öğrencilerin oluşturduğu derneklerde yönetici ve başkanlık görevlerinde bulundu. Kıbrıslılar Öğrenim ve Gençlik Federasyonu (KÖGEF) Kurucu Başkanlığı'nı yaptı.
Aralık 1993'te yapılan genel seçimler sonrasında kurulan 1. Demokrat Parti - Cumhuriyetçi Türk Partisi (DP-CTP) Koalisyon Hükümeti'nde Milli Eğitim ve Kültür Bakanı olarak görev aldı. İkinci DP-CTP Hükümeti'nde de Eğitim ve Kültür Bakanlığı'nı sürdüren Talat, 3. DP-CTP Hükümeti'nde ise Devlet Bakanlığı ve Başbakan Yardımcılığı görevini yürüttü.
1977 yılından başlayarak CTP'nin çeşitli kademelerinde görev yaptıktan sonra, 14 Ocak 1996 tarihinde toplanan CTP Olağanüstü 14. Kurultayı'nda Genel Başkanlığa seçildi.
1998 yılında Lefkoşa Milletvekili olarak parlamentoya giren Talat, 14 Aralık 2003 tarihinde yapılan genel seçimlerin ardından, kurulan CTP-DP Koalisyon Hükümeti'nin Başbakanı oldu. 8 Mart 2005 tarihinde ise, 2'nci CTP-DP Koalisyon Hükümeti'ni kurdu ve Cumhurbaşkanı seçilene kadar Başbakanlık görevini sürdürdü.
Mehmet Ali Talat, 24 Nisan 2004'te referanduma sunulan Annan Planı'nı ve adanın birleştirilmesini destekledi. 17 Nisan 2005'te yapılan Cumhurbaşkanlığı seçimlerini 1. turda %55 ile kazandı. 5 yıl boyunca görev yaptı.
18 Nisan 2010 tarihinde yapılan seçimler sonucu oyların %43'ünü alarak Derviş Eroğlu'na yenildi. 14 Haziran 2015 tarihinde yapılan kurultayda ise yeniden Cumhuriyetçi Türk Partisi Genel Başkanlığı'na seçildi. 13 Kasım 2016'da gerçekleşen CTP-BG kurultayında, cumhurbaşkanlığı dönemindeki müzakere heyetinde görevli olan ve KKTC Cumhuriyet Meclisi 9. Dönem Lefkoşa Milletvekili olan Tufan Erhürman'a Genel Başkanlığı devretti.
İngilizce bilen Talat, evli ve bir erkek, bir de kız çocuk babasıdır.
